抗霉菌药

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免疫抑制剂拮抗剂细胞因子抑制剂Med [复制链接]

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对于易过敏的人来说,花粉,飞絮,孢子,植物汁液,灰尘,霉菌,动物毛发,食物,药物,化妆品,昆虫*液以及环境中许多其他事物(包括冷空气)都是噩梦,因为它们都可能引发过敏反应,如过敏性(特应性)皮炎、鼻炎、以及哮*等。这些症状轻则恼人,重则休克甚至死亡。那么问题来了,过敏反应到底是怎么一回事呢?过敏反应是由肥大细胞和嗜碱性粒细胞释放的介质所触发的系统性的,甚至危及生命的疾病,其通过过敏(IgE介导)或非过敏(非IgE介导)机制激活。它是一个快速发展的多系统过程,涉及皮肤、肺、胃肠和心血管系统。典型的临床症状包括支气管收缩、血管扩张和低血容量,可导致呼吸功能不全、休克和死亡。

图1.过敏反应的机制[2]

IgE介导的过敏反应

IgE是IgE介导的相关过敏性疾病发病机制中的关键免疫球蛋白,虽然在人类血清蛋白中含量最低,但其“威力”不容小觑。当我们第一次接触到过敏原时,不会有明显的反应。过敏原通常是分子量相对较低、相对稳定的蛋白质,它们更容易以天然构象进入体皮肤、肺部等。→→免疫系统可能通过局部树突状细胞摄取蛋白质抗原,即过敏原,开始识别目标分子。树突细胞利用溶酶体蛋白酶将这些蛋白质加工成长度可变的肽段,随后将肽段呈递到MHCII类分子上并呈给幼稚T细胞。→→在没有特别危险信号(如寄生虫)时,T细胞通常分化为2型T辅助细胞,即Th2细胞。这些Th2细胞产生IL-4和IL-13,并刺激B细胞经历抗体类别转换,产生IgE抗体。IgE会与肥大细胞和嗜碱性粒细胞上表达的高亲和力IgE受体(FcεRI)交联,产生并引发信号级联反应。→→释放包括组胺、前列腺素和白三烯在内的介质,当这些介质从细胞中释放出来时,就会产生过敏的典型症状,包括组织肿胀、支气管收缩和血压下降。

图2.IgE介导过敏性疾病炎症[5]

图3.过敏原致敏及IgE产生机制[6]

在临床中,食物过敏和荨麻疹强烈依赖于IgE,但在其他过敏性疾病(如过敏性哮*)与IgE的关联并不明显,因此还存在以非IgE依赖性的方式导致肥大细胞和嗜碱性粒细胞脱粒,引起介质的选择性释放,导致过敏反应。这些方式包括IgG免疫复合物、补体产物、神经肽、Opiates等。例如补体激活导致C3a、C5a和C5b-9的释放,从而触发肥大细胞、嗜碱性粒细胞、内皮细胞、平滑肌和其他细胞激活。另外,过硫酸化肝素(Oversulfatedheparin)、神经肌肉阻断剂、Opiates、氟喹诺酮类药物能够直接诱导过敏反应。在过去几十年来,过敏性疾病的发病率一直不断增加,包括过敏性支气管哮*、过敏性鼻结膜炎和过敏性皮炎。尽管人类对过敏性炎症与治疗药物的机制有了深入的了解,但尚未完全克服过敏性疾病。那么该如何靶向过敏性疾病呢?目前,就作用机理而言,抗过敏药主要包括组胺H1(HistamineH1)拮抗剂、白三烯(Leukotriene)拮抗剂、Th2细胞因子抑制剂、血栓素A2(ThromboxaneA2,TXA2)抑制剂、肥大细胞稳定剂等。

抗组胺剂

组胺主要储存在组织肥大细胞和嗜碱性细胞中,在过敏性鼻炎、荨麻疹、过敏性反应以及较轻程度的哮*中起主要作用。此外,组胺也是一种炎症的调节因子。组胺主要通过4种组胺受体亚型(H1R-H4R)在急性和慢性过敏性炎症以及复杂的免疫调节系统中发挥重要作用。如H1R信号导致:前列环素的合成,血小板因子活化,一氧化氮、花生四烯酸及其代谢物、血栓素的合成以及平滑肌细胞的收缩。H1R激活还导致炎症部位嗜酸性粒细胞和中性粒细胞趋化性增加,抗原呈递细胞(APCs)能力增强,Th1淋巴细胞活化,降低体液免疫,以及促进IgE生成。因此,H1R拮抗剂也常被用来治疗过敏症状。H1抗组胺药分为“第一代”和“第二代”。但第一代H1抗组胺药(如Diphenhydramine、Hydroxyzine)对H1受体选择性较差,且可透过血脑屏障,并会产生许多不良事件,如具有镇静作用。相比之下,第二代H1抗组胺药(如Loratadine、Cetirizine、Levocetirizine)及它的一些活性代谢物(如Fexofenadine,Desloratadine)对组胺H1受体具有高度选择性,且与第一代相比,较少穿过血脑屏障,引发的不良事件也较少。

白三烯拮抗剂

白三烯是由花生四烯酸产生的脂质介质,它的生物合成主要涉及磷脂酶A2(PLA2),5-脂氧合酶(5-lipoxygenase,5-LOX)及其5-脂氧合酶活化蛋白(FLAP)、LTA4水解酶和LTC4合酶。白三烯分为两类,LTB4和半胱氨酸CysLTs(LTC4、LTD4和LTE4)。白三烯与多种炎症性疾病有关,包括哮*、过敏性鼻炎、过敏性皮炎、过敏性结膜炎、类风湿性关节等。因此,白三烯是一种过敏性疾病治疗靶点。在哮*中,白三烯受体拮抗剂是最常用的药物之一。这类药物通过与CysLT受体结合并阻断其活化和随后的炎症级联反应来发挥作用。除此之外,与白三烯合成相关的其他靶点也是潜在的靶向过敏的药物,例如5-LOX合酶抑制剂Zileuton,FLAP抑制剂AM-、Veliflapon,以及可抑制磷脂酶A2(PLA2)的糖皮质激素Budesonide。顺便提一下,糖皮质激素本身也具有强大的抗炎、抗过敏和免疫抑制作用。糖皮质激素能够抑制过敏原暴露后引起的一些介质(一氧化氮、白三烯和前列腺素)的产生,是抗过敏性疾病的有效的药物,如过敏性鼻炎。

图4.白三烯拮抗剂的分类[7]

Th2细胞因子抑制剂

CD4+Th2细胞可产生独特的IL-4、IL-5、IL-9和IL-13等促炎细胞因子,对抵御寄生虫至关重要,并且促进与哮*和过敏性疾病相关的病理炎症。Th2细胞刺激和招募免疫细胞的特殊亚群,如嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞,到感染部位或对导致组织嗜酸性粒细胞增多和肥大细胞增生的过敏原或*素作出反应。Th2细胞还控制B细胞抗体类别向IgE转化。另外,参与产生IgE抗体的IL-4和参与激活嗜酸性粒细胞的IL-5也受到特别

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