那些改变人类命运的药物（上）
作者：读裁者黄远辉，专注人文历史，质量标准，知识产权
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一、阿司匹林
阿司匹林、安定、青霉素被称为药学史上的三大经典药物。
阿司匹林的有效成分是水杨酸，水杨酸化学名“邻羟基苯甲酸”，化学式C7H6O3，是制备阿司匹林等药品的重要原料。古希腊希波克拉底（被西方尊为“医学之父”）曾留下利用柳树皮煮水可以退烧镇痛的记录，当然那个时候的人们根本不知道有水杨酸这种物质的存在。
现代化学诞生后，药物学家们才开始从天然物中提炼纯粹的药物，希望能找到治病的有效成分，制药业的革命由此开始。世界上最早通过提炼药物有效成分获得的药品是吗啡和奎宁，都是19世纪初的化学家们直接从单一植物中提取出来的。
年，牛津大学沃德姆学院的牧师爱德华·斯通首次从柳树皮中发现了有效的药物成分水杨酸，这种物质可以退烧止痛，于是他就向当时的英国皇家学会主席提交了他的发现。
法国化学家格哈特于年在实验室合成出乙酰水杨酸。水杨酸是一种酸，直接服用非常刺激胃，副作用很大。
19世纪末，德国拜耳公司的化学家霍夫曼，在研究水杨酸时，就把研究重点放在降低副作用上。当时他的父亲患了风湿病，各种含有水杨酸的止疼药物，虽然能缓解风湿痛，但是因为酸性太强，对胃的伤害极大，以至于他父亲服药后经常呕吐。
年，霍夫曼经过多年研究，合成出来一种新物质（主要成分是水杨苷），这种物质在分子结构上和水杨酸很相似，它对胃刺激相对较小，而且有很好的镇痛效果，霍夫曼将其起名为阿司匹林（Aspirin）。
▲图片来自吴军《科技史纲60讲》上图分别是柳树皮中熬出来的水杨酸（左上），实验室里合成出的乙酰水杨酸（右上），以及阿司匹林的分子结构（下），圆圈中的分子结构是它们相同的部分，也是有效的药物成分。阿司匹林与水杨酸、乙酰水杨酸最大的不同就是多出一个糖苷。
随后，德国拜耳公司开始研究成本可控的量产制程，并在两年后推向市场。年拜耳公司的专利到期之后，全世界药厂趋之若鹜，让阿司匹林成为了第一款在全世界热销的药品。年，欧洲爆发西班牙大流感，阿司匹林发挥了巨大的作用。后来，科学家还发现阿司匹林对血小板凝聚有抑制作用，可以降低急性心肌梗死等心血管疾病的发病率。阿司匹林目前依然是全世界上使用最广泛的药物之一。
霍夫曼生前还独立合成了另一种药——海洛因，他的本意是希望发明一种新的止痛药来取代吗啡，以降低止咳药物的成瘾性，但是没想到发明了一种新型毒品，让霍夫曼的名誉扫地。
二、安定
“安定”化学式C16H13ClN2O，安定可以与中枢内的特定受体结合，降低神经的敏感性、让神经不再容易兴奋。具体来说，人类的大脑有一种抑制性神经传导物质，即γ-氨基丁酸（GABA），GABA附着在神经细胞上，可以抑制神经兴奋，此时人们就会觉得情绪低落，想要睡觉。巴比妥酸类安眠药与苯二氮卓类安眠药可以增强GABA的功能，起到抑制神经兴奋的作用，从而起到催眠的作用。
在临床上，安定属于中枢抑制性药物，常常用于焦虑、失眠、癫痫等疾病的治疗，有片剂、胶囊、注射液三种形式。目前，常用治疗失眠的药物有镇静催眠药（包括巴比妥类、苯二氮卓类、非苯二氮卓类）、抗抑郁药、抗组胺药和中药。
年，阿道尔夫·方·拜亚利用丙二酸二乙酯和尿素反应成功合成了巴比妥酸。年，爱弥尔·费歇尔（获得年诺贝尔化学奖）和约瑟夫·方·梅林利用丙二酸二乙酯和尿素合成了一种叫做巴比妥的化合物。年，哈因里黑·和尔拉合成了第二种巴比妥酸类安眠药苯巴比妥，年拜耳公司开始销售该药。
苯巴比妥除了具有很强的催眠效果之外，还具有抗痉挛作用，被称作“巴比妥酸之王”。但是，巴比妥酸类安眠药安全性较低，服用者容易产生抗药性和依赖性。
现在最常用的苯二氮卓类安眠药是波兰籍犹太人勒奥·何林·斯塔巴库研制出来的，他在二战期间躲过纳粹的迫害，逃到了美国。年，瑞士罗切公司开始销售一种新的安眠药，即地西泮[pàn]。
年，罗姆·普兰研制出的佐匹克隆开始在美国出售，该药是入睡困难型失眠患者的处方药，患者对药物的依赖性小。年，法国的Sythelabo公司开发的唑吡[zuòbǐ]坦开始在法国销售，年以“思诺思”的名称开始在日本销售。
三、青霉素
青霉素（Penicillin）又被称为盘尼西林、青霉素钠、苄[biàn]青霉素钠、青霉素钾、苄青霉素钾等。青霉素是抗菌素的一种，是指分子中含有青霉烷、能破坏细菌的细胞壁，并在细菌细胞的繁殖期起杀菌作用的一类抗生素，是由青霉菌中提炼出的抗生素。
青霉素属于β－内酰胺类抗生素（β－lactams）,β－内酰胺类抗生素包括青霉素、头孢菌素、碳青霉烯类、单环类、头霉素类等，青霉素是我们常用的抗菌药品。
20世纪40年代以前，人类一直未能掌握一种能高效治疗细菌性感染且副作用小的药物，也就是说当时若某人患了肺结核，那么就意味着此人命不久矣。
年，英国科学家家亚历山大·弗莱明偶然发现了世界上第一种抗生素——青霉素，由于当时技术不够先进，弗莱明并没有把青霉素单独分离出来。他将青霉菌菌株一代代地培养，并于年将菌种提供给准备系统研究青霉素的澳大利亚裔英国病理学家弗洛里和德国生物化学家钱恩。
年夏天，弗洛里和钱恩用了50只被细菌感染的小白鼠完成了药物的对比实验，25只注射了青霉素的小白鼠都活了，25只没有注射的死了，证明了青霉素的药效，而且毒性不大。
后续的临床实验证实，青霉素对链球菌、白喉杆菌等多种细菌感染具有明显的疗效。青霉素之所以能杀死病菌又不损害人体细胞，原因在于青霉素所含的青霉烷能破坏病菌细胞壁的合成，导致病菌溶解死亡，而人和动物的细胞是没有细胞壁的。
当然，不同种类的抗生素的化学成分不一，因此它们对微生物的作用机理也很不相同，有些抑制蛋白质的合成，有些抑制核酸的合成，有些则抑制细胞壁的合成。
年10月，弗洛里和美国军方签订了首批青霉素生产合同。青霉素在二战末期横空出世，迅速扭转了同盟国的战局。二战后，青霉素更得到了广泛应用，拯救了数以千万人的生命。年，弗莱明和弗洛里、钱恩因“发现青霉素及其临床效用”共同荣获了诺贝尔生理学或医学奖。同年，英国著名女科学家多萝西·霍奇金用X射线衍射法测出了青霉素的分子结构。
▲青霉素结构，图片来自网络青霉素是一种高效、低毒、临床应用广泛的重要抗生素。它的研制成功大大增强了人类抵抗细菌性感染的能力，催生了一批抗生素家族。继青霉素之后，链霉素、氯霉素、土霉素、四环素等抗生素不断产生，增强了人类、动物治疗传染性疾病的能力。与此同时，病菌与抗生素展开了军备竞赛，病菌的抗药性不断增强，最近几年甚至发现了无法消杀的超级细菌，这让人类健康面临新的巨大挑战。
霉菌种类繁多，有的容易产生青霉素，有的则根本没有。科学家们为了寻找新的菌种，开展了大量搜索工作。一位叫玛丽亨特的实验人员在水果摊上找到了一种长了毛的哈密瓜，发现上面的黄绿色霉菌已经长到了深层，于是就把它带回实验室。弗洛里发现这是能够提炼青霉素的黄绿霉菌，再加上后来的射线照射处理，使得青霉素的产量提高了倍。
从实验室得到青霉素，不等于工厂里能批量生产出来，这件事需要很多制药公司共同努力。弗洛里最终克服了很多困难，说服默克（Merck）、辉瑞、施贵宝和礼来（Lilly）四家著名制药公司共同研制和生产青霉素。
纵观青霉素的发现历史，其实有两次偶然的运气成分，第一次就是弗莱明的那次，第二次就是玛丽带回的绿毛哈密瓜。
最后，关于抗生素家族，我们再简单聊一下链霉素（streptomycin），这是一种氨基糖苷类抗生素。年，美国加州大学伯克利分校博士、罗格斯大学教授赛尔曼·A·瓦克斯曼从链霉菌中析离得到链霉素，是继青霉素后第二个生产并用于临床的抗生素，瓦克斯曼也因此获得年诺贝尔生理学或医学奖。
链霉素与结核杆菌菌体核糖核酸蛋白体结合，起到了干扰结核杆菌蛋白质合成的作用，从而起到杀灭或者抑制结核杆菌生长的作用，到现在都是抗结核治疗中的主要用药。
值得一说的是，青霉素没有申请专利，当时默克尔制药公司的老板默克尔担任了二战时期美国政府药品部门的主管，他觉得自己作为政府官员，要带个好头，从这种救命药中牟利不合适；英国这边，弗洛里作为一个医生治病救人是本分，也觉得不应该从中赚取专利费。由于两边都放弃了专利诉求，才使得青霉素在全球快速普及。
每款新药都有20年的专利保护期，从开卖到专利过期，一款药大约能卖15年（从研发到申请到专利的这段时间还不算在内）。专利过期后，其他药企就可以利用公开的专利技术研发仿制药，比如瑞士诺华等公司共同研发人类历史上第一个成功研制的小分子靶向药物格列卫，美国辉瑞制药研发的“万艾可”（伟哥），在、年前后，他们在中国的专利保护期均已到期，引起不少药企竞相研发仿制药，瓜分这个大市场。所以，制药工业的生命线不是药物本身，而是药物的知识产权。
未完，请