圖1.(a)MER及COL在與AUR不聯用或聯用的條件下對E.coliCKE的最小抑菌濃度。（b）金結合的NDM-1蛋白晶體結構（PDB數據庫編號：6LHE）。圖中黃色與紅色球體分別代表金離子和水中的氧原子。（c）金結合的MCR-1蛋白晶體結構（PDB數據庫編號：6LI6）（d,e）Balb/c小鼠受到亞致命劑量的K.pneumoniae(MCR-1+)超級細菌感染後，分別接受對照溶劑、AUR、COL及AUR與COL聯用的治療。（d）和（e）分別顯示為治療後小鼠的脾臟和肝臟的細菌量。（f）圖為小鼠接受系統性腹腔感染後的生存曲線。Balb/c小鼠經亞致命劑量的E.coliCKE超級細菌系統性感染後，分別接受對照溶劑、AUR、COL及AUR與COL聯用的治療。
由香港大学理学院化学研究部孙红哲教授，以及李嘉诚医学院余雷觉云感染及传染病中心总监何栢良医生领导的研究团队，发现一种临床使用的抗风湿含金药物金诺芬（Auranofin,AUR），能成功「复活」对多重耐药性超级细菌已经失效，号称「最后防线」的抗生素─碳青霉烯（Carbapenem）和多粘菌素（Colistin,COL），使其能够成功治疗由多重耐药性超级细菌引起的血液、肺炎及伤口感染并能推迟细菌耐药性的产生，大为延长现有抗生素的使用周期。此项突破性的研究目前已于《自然?通讯》（NatureCommunications）发表，并已申请美国专利。
研究背景
抗生素是一种可以消灭或防止细菌生长的药物。但当抗生素使用不当或过量食用时，细菌会出现变异产生耐药性，令原本有效的抗生素变为无效。世界卫生组织（WHO）的数据显示，在美国每年至少有万人受耐药细菌感染，更有逾35,人因失救而离世。这使得抗生素耐药性成为当今全球最为严重的公共卫生议题之一。
一般性的细菌感染通常采用诸如头孢菌素或碳青霉烯等β-内酰胺类抗生素进行治疗。然而近年来，这些药物的临床药效屡屡下降，因为在长期使用抗生素的治疗过程中，病菌逐渐产生了一种名为金属β-内酰胺酶（metallo-β-lactamases,MBLs）的耐药因子，从而成为耐药细菌。这种酶能够水解几乎所有的常用β-内酰胺类抗生素，使其丧失临床治疗的效力。
于是，自90年代中期起，号称为「最后防线」的粘杆菌素，再次被起用作治疗此类由耐药菌引起的感染。不幸的是，科学家和临床医生于年在细菌上鉴定出一种全新、并且能够使粘杆菌素失效的耐药因子─可移动粘杆菌素耐药酶（mobilizedcolistinresistance,MCR)。这种耐药酶与MBLs具有截然不同的结构与生物功能，因此目前在临床上，还未有有效且通用的治疗策略，可应付同时具有MCR和MBL的多重耐药超级细菌感染。诚如世界卫生组织总干事谭德塞博士所言，「随着我们收集更多证据，我们越来越清楚并确认我们的担忧─在世界各地，我们正迅速地丧失至关重要的抗微生物药物。这些数据显示，必须保护我们现有的抗微生物药物并开发新的抗微生物药物。只有这样，才能有效治疗感染，维持上世纪取得的健康成果，并确保未来安全。」因此，从临床的角度来说，如果无法找到相应的药物及治疗策略，由这种超级细菌引起的普通感染很快将会无药可医。
主要发现
由于正在开发、用于替代β-内酰胺类抗生素和COL产品很少，比较具有临床效益且经济的做法是采用现有抗生素与所谓的耐药破除剂（antibiotic-resistancebreaker）联合使用，以此消弭多重耐药细菌快速变异与新药研发之间速度的不同步。孙教授的研究团队此前亦发现了一种治疗胃溃疡的金属抗菌药─枸橼酸铋，能够有效地抑制MBL的活性，并能够恢复β-内酰胺类抗生素对于耐药超级细菌的活力，此项研究已于年在《自然?通讯》发表，并成为高引用文章。
基于是项研究，团队通过对一种能够同时生产MBL和MCR的名为E.coliCKE的临床分离大肠杆菌进行了进一步的药物筛选，鉴定出一种名为金诺芬（AUR）的抗风湿含金药物。它能够同时恢复碳青霉烯抗生素（如美罗培南meropenem,MER）和COL杀灭E.coliCKE的活力。详细的研究发现，金诺芬能够靶向到MBL酶中心的至关重要的半胱氨酸，完全抑制其水解抗生素的活性；与此同时，金诺芬能够有效攻击MCR酶中的磷酸化酪氨酸并占据活性位点，阻断其生物功能，使之丧失对抗粘杆菌素的能力。通过与金诺芬联用，MER及COL杀灭多重耐药超级细菌的用量可减小到原先的三十二至六十四分之一，且细菌耐药性的进一步发展也被显著推迟。由此，此类「最后防线」抗生素的用量能够大幅减小，使用寿命得以大幅延长。
研究团队在小鼠感染细菌模型中，发现采用金诺芬和COL的联合疗法能够将多重耐药的克雷伯氏肺炎菌在小鼠肝脏和脾脏的感染数量降低九成以上。更具意义的是，所有受E.coliCKE系统性感染的小鼠在接受金诺芬和COL的联合疗法五天的治疗之后悉数存活；与之相对的是，只接受COL治疗的小鼠存活率仅为四成，而接受金诺芬治疗和未接受治疗的受感染小鼠全数死亡！
孙红哲教授指出，今次的研究成果非常重要，他说：「有鉴于金诺芬已经是长年应用于临床治疗的药物，将其作为MBL和MCR的双重抑制剂与现有抗生素的联合疗法，势必将为对抗多重耐药的超级细菌感染提供巨大的希望。」
有关研究团队
本研究由港大理学院化学研究部的讲座教授孙红哲博士率领。孙红哲博士与博士后研究员王润铭博士为论文共同通讯联系人；孙红哲博士、章琪博士和王润铭博士为论文共同第一作者。其他参与本项研究的科学家包括化学研究部的王海波博士、博士生黄苑婷、分子及细胞生物学研究部博士后研究员汪旻稷、生物医学院教授郝权博士、分子及细胞生物学研究部副教授阎爱欣博士、微生物系副教授高一村博士、余雷觉云感染及传染病中心总监何栢良医生和化学研究部资深研究员李洪艳博士。
特此鸣谢香港研究资助局和香港特别行政区食物及卫生局医疗卫生研究基金及基础研究种子基金对本研究的大力资助。
关于孙红哲教授
孙红哲教授为港大化学研究部叶志成范港喜基金教授（生物无机化学），长期从事无机化学与生物医学交叉领域的研究，在金属的化学生物学、金属蛋白的结构与功能及金属类药物作用机理研究方面做出了系统、完整的工作。这些研究不仅具有重要的学术价值，而且对新型金属药物的设计及开发也具有深远意义。更多有关孙红哲教授及其课题组的相关信息烦请查阅以下网站连结：