抗衰老、抗肿瘤、对神经退行性疾病有改善作用……除了作为强效免疫抑制剂用于肾移植抗排异，近年来，雷帕霉素被视为“一个药物，多种疗效”的“神药”。
然而，目前雷帕霉素已知的明确靶标只有mTOR，探索更多未知靶标，是让“神药”发挥更“神奇”的治疗作用的关键。
10月26日发表于《细胞化学生物学》的一项研究中，中科院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心研究员张耀阳团队与合作者发现，除了mTOR，雷帕霉素还可以通过直接靶向“不可成药”的STAT3，并影响另一个“不可成药”的c-Myc，以抑制肿瘤细胞生长。
张耀阳在接受《中国科学报》采访时表示，雷帕霉素在抗肿瘤药物中具有潜在优势的原因，可能在于它可以同时靶向多个癌基因，起到“一箭三雕”的作用，“服用一种药物就可能产生多药联用的效果”。
“神药”为何“神”
年，科学家从智利复活节岛上的土壤中分离出了雷帕霉素。这是一种大环内酯类化合物，起初被视作抗真菌药物，随后被发现具有强效免疫抑制作用。
目前，临床上雷帕霉素主要作为免疫抑制剂，用于对抗器官移植后的排斥反应。
近年来，研究人员逐渐发现雷帕霉素还具有其他治疗功效，例如抗衰老、抗肿瘤、改善神经退行性疾病等。
但目前，人们对雷帕霉素在体内发挥作用已知且比较明确的蛋白质靶标只有mTOR。
“既然雷帕霉素有这么多功效，仅靠已知的靶标mTOR是无法解释其所有药理学机制的，一定还存在其它未知重要靶标。”张耀阳认为，发现雷帕霉素的未知靶标，对新靶点发现和相关药物研发具有重要意义。
年，基于在质谱蛋白质组学和化学生物学研究方面多年的积累和兴趣，张耀阳团队开启了这场探索“神药”背后未知靶标的研究。
要找到目标靶标，必须先搜罗所有可能的候选靶标。
为此，研究人员设计了一种具有光交联活性的雷帕霉素探针alk-rapa，并利用化学蛋白质组学方法鉴定到个高可信度的雷帕霉素候选靶标蛋白。
“这些蛋白质在多种细胞生物学过程中发挥着重要作用。”该研究论文第一作者、中科院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心博士生孙乐说。
她告诉《中国科学报》，这项研究中比较核心的部分，就是设计功能性分子探针，该探针同时具备光反应活性和“点击化学”反应活性。
大部分的药物分子和蛋白质靶标是以非共价的形式结合，具有不稳定性，在针对复杂样品的靶标发现研究中很难被捕获。
而利用这种具有光交联活性的探针，在紫外光照射下，就可以通过共价键把雷帕霉素牢牢地锚定在它作用的蛋白质靶标上面。
然后，利用蛋白质谱技术，研究人员就可以发现潜在的靶标蛋白。
发现两个新靶标
要从个雷帕霉素候选靶标蛋白中找到目标靶标，可谓大海捞针。“这需要一定经验，也需要一丝运气。”孙乐说。
研究开展不久，具有“不可成药”性的STAT3就引起了团队的