过敏性肺炎是一种复杂的临床综合征，典型表现为双侧气道和肺实质炎症及纤维化病变。过敏性肺炎的诊断和治疗对于临床医生是一个挑战。
医院呼吸科Wuyts学者等详细介绍了过敏性肺炎诊断、治疗的最新进展和目前不足之处以及未来的发展方向。文章近期发表于CurrOpinPulmMed杂志。
研究背景
过敏性肺炎，又称为外源性过敏性肺泡炎，典型表现为双侧气道和肺实质各种炎症及纤维化病变。
很多过敏性肺炎易误诊为其他（特发性）肺部纤维化疾病，因此现有过敏性肺炎的流行病学数据往往不可靠。过敏性肺炎的临床表现多样，目前尚不清楚其明确病因。
此外，诊断过程会受到大量不确定因素影响，如：特异性抗原和淋巴细胞刺激试验、抗原激惹试验和支气管肺泡灌洗液（Bronchoalveolarlavage，BAL）检查结果均会影响过敏性肺炎的诊断。
需进一步研究明确影响过敏性肺炎预后的相关因素，这会对临床治疗决策的制定产生应系那个。也需进一步研究明确急性和慢性过敏性肺炎的诊断标准，这有助于流行病学统计的进行。
另一个挑战是关于亚急性和慢性过敏性肺炎的治疗。除了抗原回避治疗，药物治疗中免疫抑制剂仍占有一席之地。但部分慢性过敏性肺炎患者在使用免疫抑制剂后，仍会出现肺部纤维化的不断进展。
定义和临床表现
目前为止，过敏性肺炎尚无统一定义。既往对过敏性肺炎定义中有几项通用标准：有肺部疾病的临床表现和全身表现（体重减轻和发热）。过敏性肺炎的病因是导致患者出现过敏的抗原，但这种抗原本身并不足以导致肺部疾病的发生。
通常将过敏性肺炎分为急性、亚急性和慢性。
1.急性过敏性肺炎
急性过敏性肺炎是一种综合征，常在接触抗原数小时后发病，可有发热和寒战，同时伴呼吸困难、咳嗽和胸闷，但症状往往不明显。体检示双肺底湿啰音。一般情况下，症状在数小时（最多数天）内减轻。
目前认为，过敏原接触是导致急性过敏性肺炎的主要原因，避免过敏原接触是最好的预防措施。
2.亚急性过敏性肺炎
亚急性过敏性肺炎通常隐匿起病，咳嗽和呼吸困难可持续数月。有时需与特发性间质性肺部疾病或感染进行鉴别诊断。患者全身症状更明显。反复（低水平）过敏原吸入是导致亚急性过敏性肺炎的主要原因。
3.慢性（进行性）过敏性肺炎
持续低水平的过敏原吸入是导致慢性（进行性）过敏性肺炎的主要原因。患者往往表现为进行性呼吸困难、干咳、乏力和体重减轻。慢性（进行性）过敏性肺炎表现为进行性肺纤维化，因此很难同纤维化的非特异性间质性肺炎（Nonspecificinterstitialpneumonia，NSIP）或特发性肺纤维化（Idiopathicpulmonaryfibrosis，IPF）进行鉴别诊断。
4.慢性过敏性肺炎急性加重
IPF急性加重很常见，过敏性肺炎也可出现急性加重。过敏性肺炎急性加重往往表现为快速进行性呼吸困难，高分辨率计算机断层扫描（HRCT）可见新发双侧磨玻璃影；需除外心衰、感染或肺栓塞。
其他表现包括：肺总量下降，一氧化碳弥散功能下降，组织学上出现间质性肺炎（UIP）样表现，BAL液中中性粒细胞增加淋巴细胞减少。
过敏性肺炎的分类是人为的；需进一步研究明确疾病的临床表现以及对免疫制剂的治疗反应。
流行病学
由于各地的医疗习惯、地理位置、季节、研究人群和危险因素不同，不同地区过敏性肺炎流行病学数据差异很大。最近研究指出，丹麦过敏性肺炎年发病率小于1/人。英国的数据也类似，年发病率为0.9/人。美国新墨西哥州的年发病率为30/人。
由于存在大量漏诊，因此过敏性肺炎流行病学数据只能代表了其冰山一角。尽管存在误诊，但目前研究已证实，过敏性肺炎也是一种常见的间质性肺炎，仅次于IPF和NSIP。
同样过敏性肺炎患病率波动范围也很大：美国大约为-/人，法国为/人，芬兰为-/人。
按致敏抗原类型来分析流行病学数据可发现，鸽子饲养者过敏性肺炎的年发病率为6-21%，农民的年发病率为0.4-7%。也接触特定过敏原的上班族（加湿器肺病）发病率可高达52%；公共泳池的救生员发病率为37%。
发病机制
目前尚未完全明确过敏性肺炎的发病机制。疾病的部分特点提示过敏性肺炎的发病机制可能与某些系统复合物密切相关。
宿主的内在因素（包括遗传易感性），出生早期暴露于各种环境因素导致后续免疫应答的改变均或为发生过敏性肺炎的影响因素。
过敏性肺炎合并炎症反应（急性更常见）和过敏性肺炎合并纤维化反应（慢性常见）的发病机制可能各不相同。暴露于吸入性抗原可能导致呼吸上皮细胞促炎反应的发生，吸引中性粒细胞（产生Th1免疫应答所需的白介素IL-γ）和肺泡巨噬细胞。
中性粒细胞的凋亡促使树突状细胞和肺泡巨噬细胞（作为抗原递呈细胞）的成熟。IL-1、IL-12和IL-18的释放促进了淋巴细胞增殖和Th1细胞的分化。此外，骨髓源性循环成纤维细胞放大炎症和纤维化反应，可能在过敏性肺炎的发病机制中发挥了一定作用。
如何诊断
过敏性肺炎的诊断是基于过敏原暴露史、临床症状、实验室影像学检查结果和病理学发现所共同得到的，目前尚缺乏有效的诊断标准。
诊断的关键是对既往史的详细了解，由高年资的临床医生通过询问病史发现相关抗原。只有结合病史（如：暴露情况）、临床表现、实验室检查、影像学、肺功能检查（PFT）、BAL和组织病理学结果，才能得到正确的诊断。
1.过敏原检测
明确致病过敏原对于过敏性肺炎的诊断、治疗及预后都非常重要。
使用所有可能的检测手段明确暴露源。首先应详细了解患者的暴露史（家中或其他场所）。评估医生应有必要的专业知识来发现所有可能的致敏原来源。
第二，通过实验室检查明确可疑过敏原；使用沉淀反应作为筛查工具发现致病抗原，发现特异性免疫球蛋白G（IgG）抗体。到存在潜在抗原的环境中进行暴露试验或对吸入抗原或其混合物（比如：从工作场所采集的灰尘或液体中净化和稀释的衍生物）直接进行暴露试验。
潜在过敏原数量很多，目前为止只有部分可以进行检测（表1）。该表格描述了诊断过敏性肺泡炎（HP）时应考虑的相关因素，强调了亚急性和慢性HP之间的差异。
表1：外源性过敏性肺泡炎（EAA）诊断标准
BAL：支气管肺泡灌洗液；DIP：脱屑性间质性肺炎；GGO：磨玻璃影；HP：过敏性肺泡炎；HRCT：高分辨率CT；IgG：免疫球蛋白G；NSIP：非特异性间质性肺炎；OP：机化性肺炎；UIP：普通型间质性肺炎；可能的慢性EAA：无吸入抗原接触史+BAL液中淋巴细胞计数增多+典型HRCT表现/组织学改变；疑似慢性EAA：有吸入抗原接触史+典型HRCT表现/组织学改变；确诊慢性EAA：有吸入抗原接触史+BAL液中淋巴细胞计数增多+典型HRCT表现/组织学改变。
a：通常检测过敏原的特异性抗体包括：霉菌（曲霉菌、青霉属）、嗜热放线菌、细菌和分枝杆菌（假单胞菌属、非结合分枝杆菌）、鸽子和鹦鹉的粪便和羽毛。
2.影像学
急性过敏性肺炎可表现为双肺结节影和磨玻璃样改变。慢性过敏性肺炎可有网状和蜂窝状改变。
HRCT分辨率更高，更容易发现典型病变。过敏性肺炎在HRCT上可表现为磨玻璃影、小叶中心性结节、气体陷闭征（马赛克图样）、纤维化、肺气肿等改变（图1）。根据预后不同，过敏性肺炎可以分为两种影像学亚型：纤维化过敏性肺炎和非纤维化过敏性肺炎。
图1.38岁女性、急性过敏性肺炎患者胸部HRCT示：弥漫性磨玻璃影。
CT上纤维化的存在和程度与死亡率的增加密切相关。此外，牵拉性支气管扩张症的严重程度和蜂窝样改变的程度是慢性过敏性肺炎患者死亡的预测因子。Walsh等研究中使用了过敏性肺炎预后评分系统。该评分系统包括磨玻璃影、细和粗网状改变、蜂窝状改变、肺气肿和实变。
作者指出，对于过敏性肺炎患者，相比PFT，HRCT中的改变，特别是牵拉性支气管扩张症的严重程度和蜂窝样改变的程度，预测死亡率准确度更高。若CT上肺叶区域透亮度下降、血管减少、存在小叶中心性结节，则慢性过敏性肺炎的可能性更大（图2）。
图2.72岁女性、慢性过敏性给严患者胸部HRCT示：重症肺纤维化改变和支气管扩张。
3.肺功能检查
急性过敏性肺炎患者PFT可以是正常的。有时也可表现为限制性通气功能障碍，一氧化碳弥散能力下降。农民患者肺的PFT可出现阻塞性通气功能障碍，导致肺气肿形成。PFT可用于诊断和随访过程中判断肺功能受损的严重程度。
4.支气管肺泡灌洗液
虽然并不常规推荐BAL用于IPF的诊断；但是对于疑似过敏性肺炎患者，BAL可用于评估患者肺部炎症情况，且敏感度较高。对于急性过敏性肺炎，BAL中细胞总数和淋巴细胞百分比增高。对于慢性过敏性肺炎，BAL中淋巴细胞计数水平较低或正常。
淋巴细胞计数可能会受到年龄、吸烟状态和糖皮质激素应用的影响。BAL中低T4/T8是过敏性肺炎特异性表现，但这并非绝对。
目前主要的争议是：是否BAL中炎症状态越明显（淋巴细胞计数升高），纤维化病变越明显。淋巴细胞计数的临界值各不相同，一般使用30%。但是对于部分UIP样表现的过敏性肺炎患者，淋巴细胞计数会低于30%。
超过80%的慢性过敏性肺炎患者BAL中淋巴细胞计数超过20%。在随访过程中，BAL也是有价值的，因为持续BAL异常往往提示抗原回避未彻底实现。
所以目前可以确定的是，若一名疑似UIP患者BAL中淋巴细胞计数升高，则可以彻底除外过敏性肺炎可能性。但是有必要行进一步研究来更好的解读BAL。
5.组织病理学
当未发现暴露抗原和/或影像学表现不典型时，需要通过组织病理学评估进行明确诊断。不是所有的患者能够或愿意接受外科活检，这会导致诊断不确定性的产生。最近研究显示经纤维支气管镜活检在ILD诊断中有了很大突破。
对于急性过敏性肺炎，典型组织病理学改变包括：淋巴性肺泡炎支气管中心性加重，非坏死性上皮细胞肉芽肿，肺泡纤维化和毛细支气管炎。相反，慢性过敏性肺炎的形态学特征并不特异：UIP样表现，支气管周围伴NSIP样表现，轻度肺泡炎/支气管炎和限制性肉芽肿形成。
大多数情况下，组织病理学结果可能提示为慢性过敏性肺炎，但是仍应与纤维化NSIP和IPF进行鉴别诊断。UIP样表现的慢性过敏性肺炎患者预后最差，生存期最短。
6.现行诊断标准
过敏性肺炎，特别是慢性过敏性肺炎的诊断是困难的，往往会导致漏诊的发生。诊断中最关键的一点是：有相关抗原暴露史。病史中明确抗原暴露和症状起病的相关性对于诊断是有帮助的。血清IgG/沉淀素可帮助明确抗原，有时也可考虑行抗原激惹试验。
BAL对于过敏性肺炎的诊断也有一定帮助。若仍不能明确诊断，可考虑行外科手术活检。特定情况下可考虑行淋巴细胞转化试验，比如：考虑有铍暴露发生。
治疗方法
明确致病抗原、避免接触该过敏原是治疗的关键所在。在避免抗原接触的基础上，应给予药物抗炎治疗（单用糖皮质激素或与免疫抑制剂联合使用）。
药物治疗对部分患者有效，特别是急性和亚急性过敏性肺炎患者。而慢性过敏性肺炎药物治疗的疗效不甚理想。
避免接触抗原是关键，不仅对于患者，也包括那些暴露于相同过敏原、尚无疾病症状、过敏体质的个体，这样可以避免其将来进展为过敏性肺炎。也可以通过改善工业或农业生产中的工艺（引入全脸口罩，定期监测空气质量）或通过各种途径避免接触暴露源（更换工作岗位或职业）。
1.药物治疗
一个针对农民肺的随机双盲安慰剂对照研究指出，糖皮质激素应是过敏性肺炎的主要治疗药物。研究发现，相比对照组，糖皮质激素治疗组患者治疗1个月后肺功能及弥散能力改善更明显。但是研究也指出，两组的长期转归未发现明显差异。
目前尚不清楚全身免疫抑制剂的剂量和使用时间。经典方案是给予泼尼松龙0.5mg/kg/天，4-6周，然后给予逐渐减量至维持剂量10mg/天。一些学者建议对于（亚）急性过敏性肺炎应给予治疗3到6个月以达到病情缓解。通常情况下，对于慢性过敏性肺炎，糖皮质激素使用时间应更长。
数个有经验的医疗中心已经开展了一个务实的方案。对于肺部受累较轻、无明显临床症状、致病抗原已确定的患者，治疗的关键是避免抗原接触，可不使用糖皮质激素。
炎症越明显，抗炎药物疗效越好。但是，对于慢性过敏性肺炎，纤维化是主要的表现。因此，Fink等研究指出不能过高估计慢性过敏性肺炎的抗炎疗效。
糖皮质激素治疗不能改变疾病（如：农民肺）的长期病程。为了解决过敏性肺炎进行性纤维化、对经典免疫抑制剂治疗无效这一问题，应尽快通过临床试验验证抗纤维药物的有效性（该药物已证实对于IPF有效）。
疾病预后
文献中，过敏性肺炎死亡率趋势的数据是稀缺的。英格兰和威尔士地区，从年到年，人因过敏性肺炎死亡，且在年-年间以及年-年间死亡数量有增长。男性和大龄患者的死亡率较高。最近的丹麦统计数据中，过敏性肺炎5年生存率为93%。
致病过敏原不同，预后也不同。有文献提示，养鸟所致的过敏性肺炎预后比农民肺要差。这很可能是因为HRCT和/或外科手术活检明确为肺纤维化的患者预后较差。
急性过敏性肺炎似乎更易被诊断，可能有更多的慢性过敏性肺炎被漏诊从而导致较差的转归。因此，目前对于过敏性肺炎的实际生存率可能被高估。可能的解决方法是重新评估且改良现有的诊断和登记方式从而解决这一问题。
结论与展望
鉴于过敏性肺炎缺乏明确的定义，和其他疾病的鉴别诊断又非常困难，因此过敏性肺炎的实际发病率远远超过预期。对于过敏性肺炎，迫切需要更好的定义、诊断标准、实验室检查和联合治疗方案。
影像学、组织病理学和BAL细胞分析对过敏性肺炎的诊断都极其有帮助。有必要通过进一步研究来研发预后相关标志物，这样有助于临床决策的制定及疾病相关流行病学统计，从而更好的了解不同类型过敏性肺炎的病程发展情况。
急性过敏性肺炎治疗相对容易，但是对于纤维化更明显的慢性过敏性肺炎治疗却很困难。有必要开展新的临床试验来发现针对这类患者更有效的治疗方案。
关键点梳理
过敏性肺炎是由于易感人群反复接触具有抗原性物质所导致；
过敏性肺炎可分为：急性、亚急性和慢性；
过敏性肺炎的发病率远超过预期；
过敏性肺炎的诊断包括：病史、临床症状、实验室检查、影像学和组织病理学（如果必要）；
慢性过敏性肺炎常表现为进行性肺纤维化病变。
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