关键词：制药纯化、微生物总数、水系统微生物控制、剥离生物膜、潜在风险、EDI微生物、过滤介质、非无菌产品制剂、无菌产品制剂、铜绿假单胞菌、洋葱伯克氏菌群、菌群敏感、BCC菌、污染控制
引言：在医药行业中，纯化制备流程是确保药品质量和安全性的关键环节。而在这个复杂的过程中，微生物控制无疑是重中之重。水系统作为制药生产中的关键要素，其微生物控制的有效性直接关系到最终产品的品质。然而，当前制药纯化制备流程中的水系统微生物控制仍面临诸多问题，及生物膜潜在的风险不容忽视。
一、水系统微生物控制的重要性微生物污染在制药过程中可能带来灾难性的后果。微生物的存在不仅会影响药品的纯度和稳定性，还可能导致药品的有效性大打折扣。例如，某些微生物可能会分解药物成分，改变药物的化学结构，从而降低其治疗效果。更严重的是，微生物污染可能会引发患者的不良反应，甚至危及生命。
二、水系统微生物控制的三个要求微生物生长三要素：
√微生物生长附着的表面积
√微生物生长的营养物
√进水中浮游微生物的总量
为了确保水系统中的微生物得到有效控制，制药行业提出了以下三个关键要求：
（一）严格的水质监测持续、定期地对水系统中的水质进行监测是微生物控制的基础。这包括对微生物的种类、数量以及相关的水质参数如pH值、电导率、总有机碳（TOC）等进行检测。监测的频率应根据水系统的使用情况和风险评估来确定。例如，对于高风险的生产环节，监测频率可能需要达到每天一次甚至更频繁。
实际操作中，药厂通过建立完善的水质监测体系，成功地将水系统中的微生物污染风险降至最低。他们采用先进的检测技术，如快速微生物检测方法（RMM），能够在短时间内准确检测出水中的微生物种类和数量，为及时采取控制措施提供了有力的支持。
（二）有效的消毒和灭菌措施消毒和灭菌是杀灭水系统中微生物的重要手段。常见的消毒方法包括化学消毒（如使用次氯酸钠、过氧化氢等消毒剂）和物理消毒（如紫外线照射、加热等）。选择合适的消毒方法应考虑水系统的特点、微生物的种类以及对药品生产的影响。
以[制药企业名称]为例，他们针对不同的水系统环节采用了多种消毒方法相结合的策略。在日常维护阶段，采用紫外线照射和超滤等物理方法进一步去除微生物。在精处理阶段，使用化学消毒剂进行初步消毒（奥克泰士水处理高效消毒剂）；这种组合式的消毒策略有效地保证了水系统的微生物控制效果。
（三）完善的维护和管理体系水系统的维护和管理对于微生物控制至关重要。这包括定期对设备进行清洗、更换滤芯和膜组件、检查管道的密封性等。同时，还需要建立完善的文件记录和追溯体系，确保每一次的维护操作都有记录可查。
某药厂通过建立严格的维护和管理流程，有效地延长了水系统的使用寿命，降低了微生物污染的风险。他们制定了详细的维护计划，明确了各个环节的责任人，并定期对维护效果进行评估和改进。
三、极易形成生物膜微生物有哪些？
包括多种细菌（如铜绿假单胞菌、革兰氏阴性菌、洋葱伯克霍尔德菌、假单胞菌、罗尔斯通氏菌属等）、真菌、原生动物、微型后生动物以及某些藻类。这些微生物通过分泌胞外聚合物等机制附着在物体表面并逐渐发展成为生物膜。
生物膜赋予微生物更强的环境抗性，主要体现在以下几个方面：
物理屏障：生物膜中的胞外聚合物（EPS）形成了一层物理屏障，能够阻挡外界有害物质（如抗生素、消毒剂、重金属等）进入膜内，从而保护内部的微生物。
营养储存：生物膜可以储存营养物质，使微生物在营养匮乏的环境中仍能生存。
群体感应：生物膜内的微生物通过群体感应机制进行交流和协调，增强对环境变化的适应能力。
基因交流：微生物在生物膜中更易于进行基因交换和遗传变异，从而产生具有抗性的菌株。
四、生物膜潜在风险的全面剖析（一）EDI微生物风险EDI（Electrodeionization，电去离子）是制药水系统中常用的纯化技术之一。然而，EDI系统也容易成为微生物滋生的温床。微生物可以在EDI膜表面形成生物膜，导致膜的性能下降，影响水的纯化效果。
例如，某制药企业的EDI系统由于长期未进行有效的清洗和消毒，生物膜在膜表面大量积累，导致电导率升高，最终影响了药品的生产质量。
为了降低EDI微生物风险，需要定期对EDI系统进行清洗和消毒，同时优化运行参数，如电流、电压等，以减少微生物的生长和繁殖。
（二）生物膜对滤介质的危害滤介质在水系统中起着过滤杂质和微生物的重要作用。然而，生物膜的形成会堵塞滤孔，降低过滤效率，增加压力损失，甚至导致滤介质的破损。
造成单元操作中的过滤介质或填料表面蚀变，过滤效率下降甚至介质损坏：1、预超滤膜截留而积聚了营养物，生物膜在膜表面生成并利用这些营养物，在膜上生物了复杂的生物膜覆盖层，膜产生了不可逆的污堵。2、如果没有频繁快速的正洗、反洗、热水消毒活性炭、炭颗粒外层被生物膜包裹起来，颗粒之间甚至结块。很快活性炭就失去了吸附有机物的能力，热水对结块炭堆消毒就受阻。、离子交换树脂表面也会富集营养物，生物膜把树脂表面包裹起来，这样树脂的交换量就会受到影响，当然对树脂的再生也会有很大影响。4、生物膜对反渗透膜的危害类似于超滤膜。
为了减轻生物膜对滤介质的危害，应选择合适的滤介质材料，定期更换滤介质，并采用反冲洗等方法清除生物膜。
（三）生物膜对存储（水罐）和外输单元（管道）的危害
当纯水设备使用时间较长或者进水水质不合格时，一系列潜在风险便悄然浮现，其中生物膜的形成及其带来的危害尤其值得