病情播报：
患儿，男，6岁，因发热、呼吸衰竭、意识障碍于.12.30医院，予呼吸支持、抗感染、激素、丙球等治疗。病史第11天，患儿出现不自主运动，查头核磁提示右侧枕叶、额叶异常信号。病史第16天，患儿查血G实验阳性(.6pg/ml，参考值60pg/ml阴性，大于pg/ml为阳性，60-pg/ml观察区间）,GM实验阳性（6.7，参考值0.5阴性），先后予两性霉素B脂质体、伏立康唑抗真菌治疗。病史第29天患儿复查头核磁提示脑脓肿形成，予脑脓肿穿刺引流术，引流物培养提示烟曲霉生长。
诊断：中枢神经系统曲霉病
时间：.3.11
主讲人：窦珍珍住院医师
参加人员：感染内科全体医护
中枢神经系统曲霉病
一、概述
中枢神经系统曲霉病是一种相对少见的中枢神经系统真菌感染性疾病。肺曲霉病是侵袭性曲霉病最常见的类型，中枢神经系统曲霉病占侵袭性曲霉病的13.6%–15%，所有儿童中枢神经系统曲霉病例中，烟曲霉最常见，约占75.5%，其次为*曲霉，约占18.8%，土曲霉和黑曲霉亦有报道。
二、易感因素和感染途径
中枢神经系统曲霉病的高危因素包括造血干细胞移植、血液肿瘤化疗（尤其是急性白血病）、原发免疫缺陷如慢性肉芽肿、骨髓衰竭综合征、噬血细胞综合征、长期大剂量激素治疗。早产是婴儿患者中最重要的易感因素。曲霉菌可以通过鼻旁窦(筛窦,蝶窦等)、中耳乳突破坏颅底、感染肺部后侵入血流、手术与外伤的伤口等几种途径感染颅内。
三、临床表现
系统综述显示，儿童中枢神经系统曲霉病患者中，小于1岁的婴儿患者的中位年龄为30天左右，而大于1岁的患者，中位年龄为11岁左右。中枢神经系统曲霉病临床表现多为非特异性的表现，包括发热、局部神经系统症状、神志改变、抽搐等，这些表现同样可以出现在细菌感染或其他真菌感染病例中。
四、病理
中枢神经系统曲霉病最常见的病理表现为脑脓肿（单发或多发），可分布大脑半球、小脑、脑干、基底节等，少数病例也可出脑炎，单纯脑膜炎病例十分少见。病灶的病理表现包括典型的坏死组织、血管侵犯，继发出血或引起血管瘤（见图1）。出血主要表现为出血性梗死、蛛网膜下腔出血和脑实质出血。
图1
五、影像
多数患者MRI显示脑实质内多灶性、多形态性损害，表现为孤立肿块，海绵窦血栓，多发颅内脓肿形成，急性或慢性颅底脑膜炎，血管炎，脊髓炎等。核磁和CT表现主要有以下形式：1、脓肿样病灶：在增强核磁上表现为单发或多发的与脑脓肿一致的环形增强病灶，可以发生在脑实质内（合并/不合并出血），亦可出现在硬膜外。发生于脑实质的单纯的影像学检查难以鉴别曲霉引起的脓肿或其他细菌感染引起的脓肿。2、大脑皮层和皮层下梗死伴或不伴叠加血肿。3、与从窦直接延伸相一致的副鼻窦黏膜增厚伴继发性颅内硬脑膜强化。
图2
不同感染来源引起中枢感染可有一定差异，局部感染播散（如鼻窦、眼睛、中耳）常表现为额叶或颞叶单发脓肿，局部硬膜外脓肿伴有硬脑膜的强化,同时周围的鼻旁窦、眼眶软组织出现强化影。血源播散常常表现为灰白质交界处单发或多发小脓肿。曲霉菌脓肿在T1WI上为低信号，T2WI上为高信号。烟曲霉菌性脓肿环形强化之环壁常较厚。Yamada还报道1例颅内曲霉菌感染在T2WI像上脓肿壁与中央坏死灶之间为不规则的低信号，病理上是曲霉菌生长所必需的铁质形成的影像，低信号说明曲霉菌的繁殖正处于活跃阶段。这一独特位置的低信号表现对诊断颅内曲霉菌感染可能具有帮助。
本次学习病例，表现为枕叶、额叶多发环形强化病灶（不伴出血）。
六、诊断
欧洲癌症研究和治疗组织/侵袭性真菌感染协作组和美国国立变态反应和感染病研究院真菌病研究组(EORTC/MSG)关于侵袭性真菌病修订定期中，确诊和拟诊标准见表1和表2。中枢神经系统曲霉病确诊需要培养阳性或组织学检查发现曲霉依据。系统性综述显示的确诊病例中，一半以上的病例为死亡病例尸检确诊，存活病例确诊方法主要依靠病灶活检（40%），脑脊液和血培养阳性率极低（3.6%）。但活检有时不具有可操作性，因此，临床上的诊断常常通过肺部或鼻窦来源的培养结果、联合典型的头颅影像学检查而推断。本次学习病例，脓肿引流物培养提示烟曲霉生长，为确诊病例。
在脑脊液中检测G或GM实验对诊断中枢神经系统曲霉病有益处，有研究已经表明中枢神经系统真菌感染脑脊液中1,3-β-D-葡聚糖较对照组显著升高，也有研究表明中枢神经系统曲霉病例脑脊液半乳甘露聚糖水平显著高于对照组。但可能存在的问题包括：其他真菌（如镰刀菌）属也可出现GM实验阳性、多因素影响，导致假阳性或假阴性、脑脊液中G实验和GM实验cutoff值。
七、治疗和预后
中枢神经系统曲霉病的处理原则包括：早期诊断、应用合理抗真菌治疗、评估是否需要外科干预以及尽力缓解导致中枢神经系统曲霉病的免疫损害。
药物治疗：美国年IDSA关于曲霉病的指南提出，中枢神经系统曲霉病首选的治疗推荐伏立康唑，如不能耐受，可选用两性霉素B脂质体（强烈推荐）.关于伏立康唑用量，参见图3Uptodata儿童伏立康唑用法，治疗疗程最短不少于6-12周，需监测药物谷浓度。对小于50Kg的儿童病例，药物浓度监测对保证治疗及减小*副作用十分重要。手术治疗：美国年IDSA关于曲霉病的指南提出，局部的中枢神经系统感染应考虑手术治疗（强烈推荐）
图3
在所有侵袭性曲霉病中，中枢神经系统曲霉病死亡率最高，根据系统综述分析显示，年以前，儿童中枢神经系统曲霉病病死率高达82.8%，年以后，病死率降至39.5%。病死率的下降主要得益于两性霉素B脂质体和霉菌活性唑类药物的应用，以及中枢神经系统曲霉病早期诊断技术的发展。
双语导读主持人：窦珍珍
本周新词
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