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看中华医学会第一次全国淋巴细胞疾病学术大会，听牛挺教授讲淋巴细胞靶向治疗与感染管理。
年4月16日-18日，第一次全国淋巴细胞疾病学术大会暨国际淋巴瘤最新进展研讨会在成都召开。在4月16日的淋巴细胞学组与感染学组面对面分会场，医院牛挺教授对“淋巴细胞靶向治疗与感染管理”进行了专题报道。医学界血液频道整理了此次报道的精彩内容，以飨读者。血液肿瘤的新药治疗：获益与风险同行
随着新药时代的到来，免疫治疗、分子靶向治疗、造血干细胞移植及细胞治疗逐渐走进临床。药物及治疗手段更新迭代，新型药物的出现正逐渐改变血液恶性肿瘤的治疗格局。近年来，靶向治疗在淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病（ALL）、急性髓系白血病（AML）、骨髓增生异常综合征（MDS）、多发性骨髓瘤（MM）等领域的研究成果遍地开花，多个靶向治疗药物相继在国内获批，中国患者与欧美患者对于新药可及性差距正逐渐缩小。然而，值得注意的是，新药在带来更好疗效的同时，也带来了更多未知的感染风险。图1血液恶性肿瘤靶向药物进展新药是把双刃剑，感染风险仍需警惕
牛挺教授表示：“靶向药物及小分子抑制剂是目前血液系统恶性肿瘤中主要的新药之一，其发挥抗肿瘤作用时，往往以维持生理机能正常运行的重要元件作为靶点，阻断调控免疫、炎症反应的通路，因此可能导致机体免疫功能受损，增加患者感染风险。同时，一些靶向药物导致的临床表现与先天性免疫缺陷疾病（如高IgM综合征、慢性黏膜皮肤念珠菌病）所呈现的免疫功能缺陷是一致的，也就是说靶向药物引起的感染是一种获得性的免疫功能缺陷。”▌CD20单克隆抗体CD20单抗在全球广泛应用已达24年，其在B细胞淋巴瘤和部分免疫疾病的治疗中仍具有较高地位，CD20单抗可有效清除B淋巴细胞，降低机体血清免疫球蛋白水平，并通过直接或间接途径降低了T细胞数量，而这些因素同时也导致患者感染风险增加。一项纳入了例弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者的研究显示，接受R-CHOP方案治疗的患者总感染率达63.4%。除病情进展外，感染是导致患者死亡的最主要原因。图2.CD20单抗治疗DLBCL患者感染发生率第三代的CD20单抗通过糖基化技术对其Fc区进行了糖基工程化修饰，增强了与效应细胞的结合，从而增加了抗体依赖性细胞介导的细胞*作用（ADCC）和补体依赖的细胞*作用（CDC），但其用于治疗滤泡性淋巴瘤的感染率依然高达77.3%，3-5级感染发生率为20%。▌CAR-T细胞治疗与感染风险对于R/R血液系统恶性肿瘤，嵌合抗原受体修饰T细胞（CAR-T）治疗是非常值得期待的选择之一。但来自ZUMA-1研究和JULIET研究结果显示，20%-28%的患者在接受CAR-T治疗期间发生了3级以上的感染。结合一项回顾性单中心研究数据，79%的R/R非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者在CAR-T治疗期间发生了病*、细菌或真菌感染。长期持续存在的低免疫球蛋白血症是CAR-T细胞治疗有效的标志之一，患者在CAR-T细胞输注天内仍需定期输注免疫球蛋白，但即便如此，仍具有较高侵袭性真菌感染（IFI）风险。表1CAR-T细胞输注28天内特定感染发生风险注释：一项纳入了例接受靶向CD19CAR-T细胞治疗的ALL、CLL、NHL患者的I/II期研究显示，患者0-28天和29-90天的感染频率分别为1.19次/天和0.67次/天（P=0.02）;在CAR-T细胞输注0-28天内，有4例患者发生6次IFI；在CAR-T细胞输注的29-90天，2例接受异基因造血干细胞移植的患者发生侵袭性真菌感染。对此，牛挺教授总结了CAR-T治疗相关感染特点：1.接受CAR-T治疗的患者往往免疫较差，一方面是与患者基础疾病相关，另一方面既往细胞*药物的使用加重了免疫抑制；2.CAR-T细胞输注前，淋巴细胞清除性化疗引起的血细胞减少，造成黏膜屏障损伤；另外，CAR-T治疗耗竭了正常B细胞从而导致低丙种球蛋白血症；3.CAR-T治疗相关感染多发生在细胞输注早期，且既往抗肿瘤治疗更多、CAR-T细胞剂量更大、CRS更严重的患者，感染风险更高。▌靶向药物1布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）牛挺教授指出：“研究发现患者在使用BTKi的前三个月内存在发生IFI的风险，但由于这类患者往往在门诊接受治疗，因而可能疏于管理而漏诊。”一项纳入了例淋巴瘤患者的研究显示，11.4%接受伊布替尼治疗的患者发生严重感染，且84%的感染是发生在伊布替尼治疗的第一年。另一项纳入了91例复发难治性慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（R/RCLL/SLL）患者的单臂II期研究显示，接受泽布替尼治疗后，肺部感染/肺炎发生率为13.2%。“尽管伊布替尼带来的疗效获益非常明显，但若对患者安全性管理不到位，将降低患者整体获益。”牛挺教授称。对于BTKi导致感染风险的潜在机制，牛挺教授分析道：“可能是由于药物抑制了肺泡巨噬细胞、中性粒细胞、T细胞以及血小板功能，改变了趋化因子和细胞因子环境。值得注意的是，影响血小板功能不仅对机体内的血栓与止血造成影响，还将对体内抗炎机制造成影响。”2Bcl-2抑制剂Bcl-2抑制剂Vntoclax对于不适合标准化疗的老年R/RAML是不错的选择，但仍面临较大的感染风险。回顾性研究显示，其3级以上感染发生率为72%，IFI发生率也高达19%。普遍认为Vntoclax对免疫系统造成的影响主要与血细胞减少相关，但是牛挺教授表示，“其对心脏功能的影响也进一步增加了肺淤血、肺炎的发生风险。”3FLT3抑制剂FLT3抑制剂主要是通过影响树突状细胞（DC）功能而增加了感染风险。目前研究显示，Quizartinib和Giltritinib相关真菌性肺炎发生率并不高（3%），但在临床应用中仍应给予足够的