碳青霉烯类药物如何选择，看完这篇就懂了！
碳青霉烯类属于β-内酰胺抗菌药物，其抗菌谱广、杀菌活性强、临床用途广泛；是临床治疗重症、混合感染、耐药菌的一线药物。研究表明革兰阴性菌所致的感染占65.7%-73%[1]，明显高于革兰阳性菌。
碳青霉烯类对革兰阴性菌具有强大的抗菌作用，特别是对多重耐药（MDR）、泛耐药革兰阴性菌（XDR-GNB）所致的感染，碳青霉烯受到广泛推崇。例如，对于产超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）和头孢菌素酶（Ampc）的肠杆菌（大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌等）所致的肺部感染，碳青霉烯的临床疗效满意。
硫霉素是第一个问世的碳青霉烯类药物，因化学稳定性差而被淘汰。通过对硫霉素的化学结构进行修饰、整改，进而开发出新一代的碳青霉烯类；如亚胺培南。随着药物化学的不断发展，碳青霉烯家族增添了帕尼培南、美罗培南、厄他培南等药物，为临床诊治细菌感染提供了更多的选择。
首先，简略回顾一下碳青霉烯类的研发概况和临床进展，见表1。
表1碳青霉烯的研发概况和临床进展[2-3]
我国常用的碳青霉烯类是亚胺培南、美罗培南、帕尼培南、比阿培南以及厄他培南。面对如此庞大的碳青霉烯家族，临床选药有何倾向？碳青霉烯之间的区别在哪里？带上您的疑问，请看后文分析吧！
一
结构决定性质：不同的化学结构、稳定性有差异
早期开发的亚胺培南与帕尼培南，因其化学结构均缺乏1-β-甲基（见图1红圈位置），对肾脱氢肽酶1（DHP-1）稳定性差，易被DHP-1分解而产生有肾*性的代谢产物，且影响抗菌效能。因此，亚胺培南与帕尼培南分别搭配西司他丁、倍他米隆组成复方制剂而使用。
图1常见碳青霉烯类的化学结构式
后续研发的美罗培南、厄他培南等均在1号碳原子处增加了甲基取代（见图1蓝圈位置），对DHP-1的稳定性增加。因此，美罗培南、厄他培南、比阿培南、多尼培南均无需联合DHP-1抑制剂，可直接使用。
二
抗菌谱对比：同与异
●相同点：如表2所示。
表2
●差异：碳青霉烯种类繁多，厄他培南与亚胺培南、美罗培南等的抗菌谱存在差异；详情见表3[4]。
表3
注：“不确定”表示敏感或耐药均有可能，需参考实际药敏报告判断。
三
抗菌效能对比
?比较美罗培南和亚胺培南[5]：
革兰阴性菌：美罗培南抗菌效能是亚胺培南的4-16倍；
革兰阳性菌：亚胺培南是美罗培南的2-4倍。
?将前文提及的碳青霉烯类，依据致病菌类别、总结如下[5-7]：
铜绿假单胞菌：美罗培南＞亚胺培南（比阿培南）＞帕尼培南
肠杆菌：美罗培南＞亚胺培南（比阿培南）＞帕尼培南
厌氧菌：比阿培南（厄他培南、美罗培南）≥亚胺培南
革兰阳性菌：亚胺培南（帕尼培南）＞比阿培南＞美罗培南
鲍曼不动杆菌：比阿培南＞亚胺培南＞美罗培南＞帕尼培南
四
用药安全
通常来讲，碳青霉烯类的安全性较高。但据-年美国食品药品监督管理局药品不良事件监测系统（FAERS）的数据，期间有份涉及碳青霉烯类的药物不良事件，严重药品不良反应占41.24%；其中厄他培南可引起神经系统障碍[8]。
碳青霉烯可与λ-氨基丁酸a型受体（GABAa）发生相互作用，有导致癫痫发作的风险。与帕尼培南、美罗培南相比，亚胺培南诱发癫痫的风险更大[9]。故在实际用药过程中仍应进行用药监护。
五
耐碳青霉烯的肠杆菌（CRE）所致的感染现状
尽管碳青霉烯类曾被评价为“治疗细菌感染的最后一道防线”！但随着我国人口老年化加剧，慢病患者就医及入院需求增加，诊治细菌感染性疾病的压力逐年上升。近年来CRE检出率明显升高，年肺炎克雷伯菌对美罗培南的耐药率为21.9%，较年（2.9%）增长近10倍[1]。
肠杆菌通过产生碳青霉烯霉而获得耐药性，其中KPC霉在国内最常见；NDM、OXA霉也有检出。我国一研究团队从入组的患者（包含儿童及成人）中取得株CRE菌株，进行基因测序，研究结果见图2[10]。
图2儿童及成人患者中分离的CRE菌株的碳青霉烯酶分布情况
如图2所示，儿童及成人的CRE菌株所携带的耐碳青霉烯霉的基因多为KPC（儿童：35.1%、成人70.3%），其中大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌的主要耐药基因分别是NDM和KPC。
六
对于CRE所致的感染，碳青霉烯类可还有用武之地？
图3是一位肺部感染患者的痰培养及药敏报告，提示患者感染耐碳青霉烯的肺炎克雷伯菌（CRKP，属于CRE的范畴）。该患者对亚胺培南、美罗培南、厄他培南均耐药，那么碳青霉烯类对患者是否仍有临床意义？
图3一则感染CRKP患者的药敏报告
碳青霉烯用于治疗CRE的前提[11]：
药敏报告中碳青霉烯的MIC≤8；
亚胺培南和美罗培南是临床可以考虑的药物，厄他培南（1g/d）的日剂量偏低、不适用于CRE菌株。临床一般选择大剂量的美罗培南（2gq8h）、缓慢静滴给药（滴注时间延长至2-3h）。
碳青霉烯类应与多粘菌素、替加环素等药物联合使用。
因此，该患者不建议选择碳青霉烯抗感染，更宜选择多粘菌素、替加环素等药物进行治疗。
参考文献：[1]中国细菌耐药监测网（CHINET）年报告
[2]MoutonJW,TouzwDJ,HorrevortsAM,VinksAA.Comparativepharmacokineticsofthecarbapenems:clinicalimplications.ClinPharmacokinet.Sep;39(3):-.
[3]BassettiM,NicoliniL,EspositoS,RighiE,ViscoliC.Currentstatusofnewercarbapenems.CurrMedChem.;16(5):-75.
[4]El-GamalMI,OhCH.Currentstatusofcarbapenemantibiotics.CurrTopMedChem.0;10(18):-97.
[5]BonfiglioG,RussoG,NicolettiG.Recentdevelopmentsincarbapenems.ExpertOpinInvestigDrugs.Apr;11(4):-44.doi:10./.11.4..
[6]MikamoH,SatoY,HayasakiY,TamayaT.Invitroandinvivoantibacterialactivitiesofbiapeneminthefieldsofobstetricsandgynecology.Chemotherapy.Mar-Apr;46(2):95-9.
[7]El-GamalMI,BrahimI,HishamN,AladdinR,MohammedH,BahaaeldinA.Recentupdatesofcarbapenemantibiotics.EurJMedChem.7May5;:-.
[8]GeW,HuH,LiC,WangL,XiaJ.Safetyprofileofcarbapenems:DataminingoftheFDAadverseeventsreportingsystem.IntJClinPharmacolTher.Sep;59(9):-.
[9]Hara,K.;Hiraga,Y.;Omichi,M.AComparativestudyofpanipenem/betamipronandimipenem/cilastatininbacterialpneumonia.Chemotherapy,,40,-.
[10]HanR,ShiQ,WuS,YinD,PengM,DongD,ZhengY,GuoY,ZhangR,HuF;ChinaAntimicrobialSurveillanceNetwork(CHINET)StudyGroup.DisseminationofCarbapenemases(KPC,NDM,OXA-48,IMP,andVIM)AmongCarbapenem-ResistantEnterobacteriaceaeIsolatedFromAdultandChildrenPatientsinChina.FrontCellInfectMicrobiol.Jul3;10:.
[11]王明贵.广泛耐药革兰阴性菌感染的实验诊断,医院感染控制:中国专家共识[J].中国感染与化疗杂志,7,17(1):11.
本文首发：医学界呼吸频道
本文作者：杨欣
审核专家：孙丹雄
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