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新药时代的抗真菌预防权衡
新药治疗AML，真菌预防存争议急性髓性白血病（AML）是一种快速发展的侵袭性血液系统癌症，与其他恶性肿瘤相比预后较差，通常患者需进行强化化疗[1]。但接受强化化疗方案的AML患者，罹患侵袭性真菌病的风险较大，导致死亡率升高[2]。
在过去的30年中，抗真菌预防提高了AML患者的总体生存率，相关指南因此强烈推荐AML患者在诱导缓解化疗期间预防性使用抗真菌药物[3]。不过，细胞色素P酶，尤其是CYP3A4和CYP3A5，可被抗真菌剂（如三唑类抗真菌剂）抑制，导致化疗药物浓度提高，继而引起严重的副作用[4]。化疗药物与抗真菌剂的药物相互作用（DDI）可能致使临床医生避免三唑类预防。
近年来随着靶向药物的兴起与繁荣，AML患者在化疗之外拥有了更多的治疗选择，新的单药、联合和序贯缓解诱导和维持方案也带来了更多的复杂性。由于尚不清楚新型靶向药物是否会提高侵袭性真菌病的发病率，以及靶向药物与抗真菌剂的DDI情况，抗真菌预防对靶向药物治疗患者的益处仍为一个有争议的问题。
针对此问题，欧洲血液学协会（EHA）对多项临床试验（截至年3月10日发表）进行了系统性评价，作出了新型靶向疗法治疗成人AML患者的抗真菌预防专家共识推荐[5]。
图1：研究标题
部分药物提高真菌感染率，抗真菌预防值得临床注意该研究收集了MEDLINE、Embase和Cochrane图书馆及对照试验中央注册库发表的随机对照试验，使用GRADE框架（建议评估、制定和评价分级）进行了系统的文献综述。
研究对使用新型靶向药物治疗的AML患者，侵袭性真菌病的发病率及死亡率、住院时间、重症监护病房（ICU）监护天数进行了统计，以及对患者生活质量（QoL）、治疗药物和抗真菌药的DDI对副作用的影响进行了评估。
图2：研究设计
■阿扎胞苷
阿扎胞苷是一种去甲基化剂（HMA），通过抑制DNA甲基转移酶对造血干细胞发挥溶瘤作用，从而逆转参与正常细胞周期调节、分化和凋亡的基因异常高甲基化。
回顾采用阿扎胞苷治疗AML患者的抗真菌预防证据，所有研究报告的侵袭性真菌病发病率为2.6%-14.4%，综合发病率为7.6%；4项研究汇报侵袭性真菌疾病导致的死亡率为1.0%-3.4%。真菌感染患者的中位住院时间为23天（IQR14-31），11%的患者需要入住ICU。
阿扎胞苷不与细胞色素P相互作用，因此不会出现DDI，与三唑类药物合用时，不需要额外的预防处理。然而，阿扎胞苷经常与维奈克拉联用，后者可与三唑类药物发生DDI。
EHA认为，相关证据的确定性较低。对于接受阿扎胞苷单药治疗的成人AML患者，一般不推荐进行抗真菌预防。中性粒细胞减少症患者或之前接受过强化化疗的患者发生侵袭性真菌病的风险增加，在这些人群中可以考虑预防性抗真菌治疗。
■地西他滨
地西他滨也是一种HMA，通过抑制肿瘤抑制基因启动子高甲基化酶，来诱导细胞分化和凋亡。鉴于约半数接受地西他滨治疗的患者具有令人满意的耐受性和高CR率，地西他滨在AML患者群体中是一个有吸引力的选择。
接受地西他滨治疗的AML患者，侵袭性真菌病的发生率为7%-16.2%。在两项回顾性研究中，与侵袭性真菌病相关的死亡率分别为1%和1.2%。没有研究报告住院时间延长、ICU入院或生活质量的终点。
另有一项研究报告表明，19名侵袭性真菌病患者中，13名为患有曲霉属真菌，其中12名使用氟康唑作为真菌病预防措施，提示如果AML患者处于侵袭性真菌病的高风险中，应重点